T20+大会 | 大幅提高新药开发成功率，基锘威发布全新预测评估方案
2025-07-29
过去十年，中国创新药产业迎来深刻变革，尤其自2015年“7·22”医药改革以来，审批提速、政策扶持、资本涌入，推动本土企业迈入全球化竞争的新阶段。然而，药物研发仍是一场耗时、昂贵且充满不确定性的征程。据统计，超90%的候选药物临床试验未能获批，主要原因包括疗效不足、安全性问题、试验设计不佳等，以及常被忽视的转化研究失败，即模型预测不足问题1。
图1：药物研发主要过程，以及每一阶段的失败率统计1
临床前药物研发中，预测评估的工具多种多样，包括动物模型、类器官、器官芯片等新兴技术。美国FDA（Food and Drug Administration）也发布相关指导，推动创新。然而，类器官和器官芯片虽然充满潜力，但距离成熟应用仍需跨越诸多技术和验证难关，短期内难以完全替代动物模型。目前，实验动物仍是主力，其中传统小鼠模型在基础研究中功不可没，但由于与人类在免疫系统、药物代谢和信号通路等方面差异显著，其预测能力存在天然局限。在这一背景下，构建更具临床相关性的人源化动物模型，成为当前更可行且高效的解决方案。
人源化小鼠模型主要包括免疫系统人源化（HIS）小鼠和基因编辑构建的人源化小鼠模型（GEMM）。今天为大家梳理一下临床前应用场景更为广泛的几种免疫系统人源化小鼠模型。
免疫系统人源化小鼠模型是基于重度免疫缺陷小鼠进行构建的，构建方法主要有3种：
Hu-PBL/Hu-PBMC（humanized-peripheral blood mononuclear cells）
Hu-SRC（humanized-scid-repopulating cells）
Hu-BLT（humanized-bone marrow, liver, thymus）
Hu-PBL模型通过静脉注射人源PBMC实现，操作简便、成本低，2-3周即可重建高水平人源T细胞，适用于T细胞相关研究，但易发生移植物抗宿主病（GvHD），实验窗口短且缺乏B细胞和NK细胞。Hu-SRC模型采用CD34+造血干细胞长期重建，来源可为骨髓、脐带血、胎肝等，可形成多系免疫细胞，免疫排斥少，应用更广，但T细胞因在鼠胸腺发育，呈H2限制，缺乏HLA特异性。Hu-BLT模型通过移植人胎肝、胸腺组织及同源CD34+细胞，最大程度实现完整免疫重建，支持HIV、埃博拉等疾病研究，但构建技术复杂、伦理限制，且仍存在GvHD风险2。因此，能够高度模拟人类免疫环境并具备稳定功能的人源化小鼠模型，已成为新药研发突破转化瓶颈的关键需求。
免疫系统人源化模型的构建离不开免疫缺陷小鼠，免疫缺陷小鼠经历了从裸鼠到SCID、NOD/SCID、NOD/SCID IL2rgnull、BRGSF小鼠的发展过程，其免疫缺陷程度也逐渐提高。BRGSF小鼠主要特征为成熟的鼠源T、B、NK细胞缺失，髓系细胞发育受阻碍，巨噬细胞吞噬功能受限，是一种高度免疫缺陷小鼠模型。非常适合用于免疫系统人源化模型的构建。
将人脐带血分离的CD34+造血干细胞（HSC）移植至BRGSF小鼠体内，再经Flt3L刺激，这些HSC可分化发育为人源淋巴系和人源髓系细胞，以这种方式构建的免疫系统人源化小鼠模型被称为BRGSF-HIS（Human Immune System）。HIS小鼠可以更好地模拟人体免疫环境，应用场景十分广泛，如肿瘤免疫治疗效果评估，自身免疫性及感染性疾病研究，疫苗研究，安全性评估等。
图4：BRGSF-HIS小鼠免疫系统人源化重建流程
BRGSF-HIS模型闪耀T20+大会应用前景引关注
由同写意主办的“T20+丨中国新药未来之路大会”于7月25-26日在苏州凯宾斯基酒店圆满举行。法国genOway中国区高级研发科学家董源博士为各专家重磅解读候选药物临床前预测评估的全球前沿解决方案。
董源博士在报告中系统介绍了新一代全能人源化BRGSF-HIS模型在肿瘤免疫疗法、疫苗评估及自身免疫、炎症疾病研究中的前沿应用与技术优势，并深入探讨了该模型在新型免疫疗法安全性评估中的多重价值。BRGSF-HIS小鼠模型应用案例如下：
● BRGSF-HIS小鼠模型在免疫疗法中的应用
在HIS小鼠皮下接种HPAF II肿瘤细胞系，通过CD3xTAA双抗和CD3双抗 + CD28双抗联合治疗，结果表明CD3双抗 + CD28双抗联合治疗组治疗效果更好，且该组小鼠生存期更久。双抗药物是通过HIS小鼠重建的人源免疫细胞起杀伤肿瘤的功效，这是HIS模型最主要的应用场景。
● BRGSF-HIS小鼠模型在疫苗研究中的应用
在HIS小鼠皮下接种脑胶质瘤组织构建PDX模型，左图数据表明单核细胞/DC可经Flt3L调动，细胞数量增加。通过mRNA疫苗进行治疗，右图结果表明mRNA疫苗治疗有一定的抑瘤效果。
● BRGSF-HIS小鼠模型可用于自免疾病模型构建
通过BRGSF-HIS小鼠进行IBD模型构建，采用DSS进行诱导造模。通过观察动物体重、大便性状，得出每只动物的DAI（疾病活动指数）用以评估疾病发生情况。BRGSF-HIS小鼠可经DSS诱导出现肠炎疾病表征，且DAI值接近10，发病情况与野生型小鼠相当。
● BRGSF-HIS小鼠模型可用于药物安全性评估
在BRGSF-HIS小鼠上应用Blincyto®，Blincyto®可诱导细胞因子释放，同时观察到小鼠体温下降。用BRGSF-HIS+Flt3L模型得到的细胞因子释放时间与Blincyto®临床报道的结果相似。
未来展望 BRGSF-HIS模型助力药物研发新突破
凭借多年在基因编辑领域的不断探索，基锘威生物已研发多种适用于不同应用场景的人源化动物模型，致力于解决医药研发领域临床前候选药物药效/安全性/PK等预测评估难题。
在免疫疗法、细胞疗法等快速发展的领域，BRGSF-HIS 的模型价值尤为突出，可帮助研究人员真实模拟药物与人体免疫系统的相互作用，用于验证联合用药策略，甚至预测潜在毒副反应，为临床决策提供重要依据。我们相信全能人源化 BRGSF-HIS 小鼠模型或将成为下一个十年创新药研发变革的重要推动力，助力药物研发从经验驱动迈向精准预测，为人类健康提供坚实的科学支撑，并为全球健康事业带来深远影响！
1.Sun D, Gao W, Hu H, et al. Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2022, 12(7): 3049-3062.
2.Yin L, Wang X-J, Chen D-X, Liu X-N, Wang X-J. Humanized mouse model: a review on preclinical applications for cancer immunotherapy. American journal of cancer research. 2020;10(12):4568.
genOway，全球知名的动物模型供应商，1999年创立于法国，2013年在欧洲上市。genOway拥有全球独家CRISPR/Cas9基础专利组合（Sigma-Aldrich (Merck)、Berkeley、Broad）研发许可证，在转基因小鼠、大鼠及细胞模型的创新研发上取得了显著成果，产品涵盖：免疫缺陷及人源免疫系统重建模型，众多肿瘤免疫相关靶点人源化小鼠模型以及用于PK/PD研究等模型。目前已与全球TOP20药企中的17家、500多家工业及学术机构建立合作。
2023年在中国成立中法合资公司——上海基锘威生物科技有限公司。上海基锘威已建立完善的动物模型生产与质量控制体系，并同步建设继欧美之外的又一大全球化研发平台。这一举措不仅保障了高品质动物模型的稳定供应，也显著缩短了中国及其他亚太地区的供货周期，更为国内医药研发机构与基锘威之间建立高效、紧密的双向合作奠定了坚实基础。
基锘威生物致力于为客户提供高质量、高转化效率的临床前研究预测解决方案。未来，公司将持续依托全球资源与本地研发实力，携手中国及全球合作伙伴，共同加速医药科研的临床转化与创新突破。
咨询电话：021-50896659
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